传说，蛇之所以能够蜕皮长出新的身体，就是因为偷吃了吉尔伽美什的灵药的缘故。吉尔伽美什在乌鲁克城的残酷统治以及吉尔伽美什与恩奇都的友谊。吉尔伽美什开始出现时是乌卢克城的统治者。他凭借权势抢男霸女，强迫城中居民为他构筑城垣，修建神庙，害得民不聊生，因而激起了贵族的居民们的愤怒。
人们祈求天上诸神拯救自己。天上诸神便令大神阿卢卢给创造一个半人半兽的勇士恩奇都与吉尔伽美什相对抗。
吉尔伽美什杀死怪物恩奇都原为草莽野人，在神妓的诱导下来到乌卢克城。双方经过激烈的搏斗不分胜负，于是相互爱慕，结为好友。这一部分对主人公吉尔伽美什的批判成分大于赞美成分。
第二部分叙述吉尔伽美什与恩奇都结成友谊之后，一同出走为人民造福，成为被群众爱戴的英雄。他们先后战胜了沙漠中的狮子，杀死了杉树林中为害人民的怪物芬巴巴，又共同杀死了残害乌卢克城居民的“天牛”等等。其中同芬巴巴斗争的场面以及杀死“天牛”的场面的描写，比较精彩动人。这一部分实际上是史诗的核心部分，它的整个情调是高昂激越的。可是从这以后调子就转为低沉了。
第三部分描写吉尔伽美什为探索“死和生命”问题而进行的长途远游。恩奇都因得罪天神阿努，受到死的惩罚。好友恩奇都的突然病逝，引起了吉尔伽美什极大的悲痛。他回忆起与恩奇都一起远征的岁月，不禁感慨万分，悲痛欲绝：
他在〔朋友〕跟前不停地徘徊，
一边〔把毛发〕拔弃散掉，
一边扯去，摔碎〔身上〕佩戴的各种珍宝。
吉尔伽美什感受到死亡的可怕，特别是神主宰人的命运的威胁，于是怀着探索人生奥秘的愿望到远方去寻求长生不老之术，结果什么也没有得到。这一部分既表现了他的探索和反抗精神，也反映出很大的悲观情调。
第四部分（第十二块泥板）记述吉尔伽美什同恩奇都幽灵的谈话，吉尔伽美什回到乌卢克城后十分怀念亡友，祈求神的帮助，同恩奇都的幽灵见了面。
《吉尔伽美什》比较真实生动地反映了从原始公社制社会向奴隶制社会过渡时期的历史面貌，表现了古代两河流域居民的生活和斗争，无论在思想上和艺术上都取得了很大的成就。
首先最突出的是，史诗热情地颂扬了古代英雄、英雄行为以及英雄间的友谊，并提出了为民建立功勋的重要思想。史诗颂扬的中心人物是吉尔伽美什，然而对这个形象的描绘是不统一的。开始时把他写成残酷的统治者，后又变为为民除害的英雄。这前后变化虽然缺乏内在的联系，却曲折地反映了从原始公社制社会向奴隶制社会过渡时期氏族上层人物之间进步思想与落后、反动思想的激烈斗争。显然，在总的倾向上，史诗对作为残酷统治者的吉尔伽美什持批判态度，而对作为英雄的吉尔伽美什则是赞赏和歌颂的。
在民间流传的原始情节中，吉尔伽美什被描写为“三分之二是神，三分之一是人”的古代英雄。史诗在颂扬为民建立功勋的思想的同时，也表现了古代巴比伦人认识自然法则、探索人生奥秘的朴素愿望，歌颂了他们敢于违抗神意的积极进取精神。是神主宰人的命运，还是人自己掌握自己的命运，自古以来就存在着唯物论同唯心论的斗争。史诗在某些方面反映了人的主观能动作用，赞颂了吉尔伽美什不畏艰难险阻的英雄行为，这在宗教迷信思想占统治地位的远古时代确是难能可贵的。此人见过万物，足迹遍及天[边]①；
他通晓〔一切]，尝尽[苦辣甜酸]；
他和[]一同；
他将睿智[]将一切[]。
他已然[获得]藏珍，看穿[隐]密，
洪水未至，他先带来了讯息。
他跋涉千里，[归来时已是力尽]筋疲，
他把一切艰辛全都[刻]上了碑石。
他修筑起拥有环城②的乌鲁克的城墙，
圣埃安那③神苑的宝库也无非这样：
瞧那外壁吧，[铜]一般光亮；
瞧那内壁吧，任啥也比它不上。
跨进那门槛瞧瞧吧，是那么古色古香；
到那伊什妲尔④居住的埃安那瞧瞧，
它无与伦比，任凭后代的哪家帝王！
登上乌鲁克城墙，步行向前，
察一察那基石，验一验那些砖，
那砖岂不是烈火所炼！
那基石岂不是七[贤]⑤所奠！
（以下约缺30行）
补充（H”）
自从吉尔伽美什被创造出来（？）
大力神[塑成了]他的形态，
天神舍马什⑥授予他[俊美的面庞]，
阿达特⑦赐给他堂堂丰采，
诸大神使吉尔伽美什姿容[秀逸]，
他有九[指尺]的宽胸，十一步尺的〔身材]！
二（A）
他三分之二是神，[三分之一是人]，
他的身形[
（3—7行残缺）
[]如同野牛一般，高高的[]，
他手执武器的气概无人可比，
他的＜；鼓＞；，能使伙伴奋臂而起。
乌鲁克的贵族在[他们的屋]里怨忿不已：
“吉尔伽美什不给父亲们保留儿子，
[日日夜夜]，他的残暴从不敛息。
[吉尔伽美什]是拥有环城的乌鲁克的保[护人]吗？
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