有了强大的军事后盾，董卓便有恃无恐，为所欲为。首先他迫使朝廷免除司空刘弘的职务，自己取而代之。接着，为了进一步独揽中央政权，董卓决定召集文武百官商议废除少帝，另立新皇帝。
在一次会议上，董卓肆无忌惮地说：“少帝愚昧懦弱，不能敬奉宗庙，没有资格担任天下的君主。为了国家和汉室江山着想，我想效法伊尹放太甲，霍光废昌邑的故事，废掉少帝，改立陈留王刘协为天子！”在场官员大多慑于董卓的淫威，对他独断专行随心所欲的行为敢怒不敢言。只有尚书卢植当面提出反对意见，认为少帝只是年纪幼小，行为品性根本就不能与太甲和昌邑王相提并论。董卓大怒，没想到卢植如此不敬，胆敢当众反对自己，便立即命令士兵将他推出斩首，幸亏侍中蔡邕极力劝阻，卢植才免于一死。之后，董卓废掉少帝，将他贬为弘农王：另立陈留王刘协，即为汉献帝。
废立皇帝之后，董卓又对何太后看不顺眼，认为她有碍自己在朝廷上下自由行动和树立威信。于是，董卓又大会群臣，向大臣们数落太后所谓的罪行，说她如何如何逼迫婆母永乐皇太后（灵帝刘宏的母亲），以致皇太后忧虑而死。这种违背婆媳常理不讲孝顺礼节的教法，应当受到严厉惩处。之后，董卓便责令何太后迁居永安宫，不久，董卓又借故杀死少帝刘辩，毒死何太后。
通过对中央政权最高阶层人员的更换和处理，整个东汉政府几乎完全受制于董卓：皇帝的废立朝臣的任免重大政策的制定，都由董卓说了算。此时，野心极度膨胀的董卓，已经目空一切。
改立献帝之后，董卓将自己升迁为太尉，成为三公之一，掌管全国军事和前将军事务，后又自封郡侯，拜国相，跃居三公之首，掌宰相权。董卓虽然名为“一人之下，万人之上”的国相，但实际上却远远超越皇帝，享有“赞拜不名入朝不趋剑履上殿”等特权。
一人得道，鸡犬升天。自己加官进爵后，董卓还利用自己手中的特权，大肆加封董氏家族成员。他首先封自己的母亲为池阳君，越礼配备家令和家臣，地位与皇家公主相当。同时，董卓又拜弟弟董旻为左将军，封雩侯，另外还封自己年幼的孙女为谓阳君。更有甚者，“卓侍妾怀抱中子，皆封侯，弄以金紫。
为了更有效地控制皇帝，董卓不顾朝臣反对，胁迫献帝将都城从洛阳西迁至长安。董卓还无视礼制和皇威，在自己的封地修筑了与长安城墙规模相当的坞堡，高厚达七丈，明目张胆地用“万岁坞”来命名，并规定，任何官员经过他的封地时，都必须下马，恭恭敬敬地对他行大礼。
初到洛阳时，董卓手下虽然也集结了一批心腹亲信，但是，要在庞大的中央官僚体系中纵横捭阖，单靠这些人是远远不够的。况且当时朝中许多有一定势力和影响的官僚，根本就不服董卓。对此，董卓在玩弄权术的过程中，暗中培养爪牙，广为收罗亲信，用拉拢诱惑排挤等手段打击和陷害一切于己不利的势力和集团。封侯后，董卓极力拉拢司徒黄琬，司空杨彪。三人在朝中拉帮结派，沆瀣一气，抬举和扶植已被贬斥的陈蕃窦武等人。董卓不光全部恢复陈蕃等人以前的爵位，还擢升他们的子孙，以使他们世世代代为己所用。
董卓利用手中特权，重新提升和任用大批党人，如吏部尚书周铋侍中伍琼尚书郑公业长史何颥司空伍处士等。不仅如此，只要是与以上人员有关的党锢之徒，董卓都把他们拔为列卿，一时之间，“幽滞之士，多所显拔”。当朝大文学家蔡邕也曾被董卓拉拢和征召。当初，议郎蔡邕因直言上书皇帝而被放逐朔方，后来遇赦返回乡里。当地官吏王智原来与蔡邕有私怨，便弹劾蔡邕有诽滂政府的言论，蔡邕又被迫离家逃命，浪迹江湖，历时十二年。董卓对蔡邕的盛名和才气早有所闻，便特别征召他进京任官，蔡邕不想再涉及政治，婉言拒绝。董卓便威胁蔡邕：“如不听命，我将诛杀你们全族。”蔡邕恐惧，只好回到洛阳。董卓大喜，任命他为祭酒，十分敬重蔡邕，后来又不断升迁他的官职。董卓除了在中央各部布置亲己势力外，还通过任命太守刺史等手段安插地方爪牙。这样，董卓通过层层安置耳目，基本上已经控制了中央和地方的主要政治力量，只要是不满他的官员稍有动作，他便毫不留情地予以彻底铲除，杀鸡骇猴，威慑朝野。董卓观察到手握实权的袁绍和曹操对己不利，必须尽早除掉。
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